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世界自闭症日:从肠道出发,治疗自闭症

文章热度: ★★☆ |来源:菌情观察室 |
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今天是第12个世界自闭症日。自闭症谱系障碍是一种神经发育性疾病,发病年龄通常在3岁之前,以社会交往和沟通障碍为特征,同时包括兴趣狭窄和重复刻板行为。几十年前,自闭症还是相当罕见的,但自上个世纪80年代以来,自闭症的发病率迅速增长。现在据估计,每68名儿童中就有1名患有自闭症谱系障碍。这些令人震惊的统计数据加上生活质量的下降以及社会经济影响,描绘出了一副令人恐惧的画面:自闭症就如同一场突如其来的流行病,对患者家庭和整个社会都造成了毁灭性的后果。

目前对自闭症的诊断缺乏有效的生物标记物,也缺乏行之有效的治疗方法。因此,自闭症的诊断仍然是一个完全基于行为的诊断,通过父母对孩子日常行为的描述以及对孩子的社会交往、沟通和认知功能的直接评估。另一个重要的问题也使我们对自闭症的理解变得更加复杂,那就是自闭症患者的发病和临床表现并不相同:15-30%的自闭症儿童表现出一段发育停滞期,甚至是某种技能的明显丧失,最常见的是语言。此外,除了核心症状外,这些儿童还常常表现出一系列其它相关特征,比如感觉运动异常、肌张力差、运动缺陷以及认知功能异常。同时,共病也很常见,包括注意力缺陷多动障碍和焦虑以及睡眠、胃肠道问题和饮食问题。饮食问题特别值得注意,因为饮食可能代表的是环境和神经生物学因素之间的桥梁,可能在导致疾病表型的发生中发挥作用。通过临床经验我们知道,自闭症儿童往往有着特殊的进食习惯和饮食态度,比如对食物质地特别敏感和对特定食物的选择性偏好。非常有限的饮食可能会使任何儿童面临营养不足和发育不良的风险,包括大脑发育。


世界自闭症日:从肠道出发,治疗自闭症

自闭症的病因学

强有力的证据支持遗传因素对自闭症及其相关疾病风险的影响。男孩的自闭症患病率是女孩的四倍,经常会出现头围异常;大约50%的自闭症患者的智商属于智障的范围,自闭症也通常与其它疾病有关,比如癫痫和癫痫样脑电图异常。许多与自闭症风险相关的基因编码参与各种生理过程的不同蛋白质,包括大脑发育和功能、神经递质受体或转运蛋白、细胞粘附/屏障功能蛋白、免疫相关蛋白、参与胆固醇代谢或转运的蛋白以及影响线粒体功能的蛋白。

虽然某些遗传因素在自闭症的病因学中发挥作用;然而,并不是所有携带那些特殊突变的个体都会发展成自闭症。同样,单凭遗传因素我们也很难解释自闭症发病率的迅速飙升。所以,越来越多的人意识到环境因素的重要性。与自闭症相关的突出危险因素包括父母年龄偏大、家庭教育背景较低、家庭中是否存在自闭症、出生体重较低、胎龄较低、产前病毒感染和使用药物等等。据报道,自闭症谱系障碍与睡眠问题、胃肠道代谢紊乱、免疫失调、体内稳态失衡、氧化应激、线粒体功能障碍和发育过程中的神经炎症有关。

虽然自闭症的病理生理学仍不清楚,但是自闭症患者的许多代谢途径发生了变化,在特定的遗传易感性下,可能改变儿童早期的神经发育。肠道菌群对宿主代谢的影响,引起了人们对肠道菌群可能如何影响自闭症的兴趣。

世界自闭症日:从肠道出发,治疗自闭症

慢性便秘、腹泻、胃痛、胃食管反流和呕吐等胃肠道疾病在自闭症患者中很常见,也表明肠道细菌可能在自闭症的病理发生中发挥一定作用;事实上,许多研究已经表明,自闭症患者的肠道菌群发生了改变。越来越多的研究也表明肠道细菌及其代谢产物具有令人惊讶的生理活性,比如调节情绪、认知、行为和大脑发育。大量研究报道,自闭症儿童的胃肠道运动能力改变和肠道通透性增加。肠道菌群的变化刺激肠道通透性,导致肠漏综合症。这种情况会导致一些本不该进入血液的细菌或有害物质从肠腔进入肠道,最终可能引起神经发育疾病,比如自闭症。

饮食不仅帮助塑造宿主的代谢,包括神经生化物质的代谢,也帮助塑造肠道菌群及其活性。特别是膳食纤维能够通过增加双歧杆菌和乳酸菌的数量以及短链脂肪酸的产生,帮助维持健康有益的肠道菌群。双歧杆菌和乳酸杆菌是肠道有益菌群的重要成员,能够调节宿主免疫功能、黏膜完整性和产生生物活性化合物,包括短链脂肪酸、叶酸和γ-氨基丁酸。它们都是常用的益生菌菌株,广泛存在于传统的发酵食品中,特别是乳制品。从水果、谷物和蔬菜等全植物性食物中提取的多酚也会影响肠道菌群的组成、免疫功能,作为抗氧化剂防止大脑炎症,改善血脑屏障功能,也可能对大脑代谢或基因表达产生影响。

微生物-肠-脑轴和自闭症谱系障碍

肠脑轴是肠道与大脑之间的双向交流通道,也是外部环境与大脑之间的重要沟通通道,它们拥有一个重要的内部关卡,那就是肠道微生物。肠脑轴好比就是一条“高速公路”,任何要进入高速公路的车辆必须经过收费站,那么肠道微生物就好比是营养物质进入高速公路的“收费站”。我们所摄入的许多营养物质和化学物质必须经过肠道微生物转化为生物可利用的活性中间体才能被吸收,然后通过肝门静脉进入系统循环,进而才能对大脑功能产生影响。

西式饮食、药物的使用和过度卫生都可以改变人类肠道菌群,被认为是导致各种慢性疾病莫名增加的可能原因,比如自身免疫性疾病和脑部疾病。也有人提出,影响肠道菌群相关的因素也被认为是自闭症发病率增加的可能原因。自从肠道菌群与自闭症之间的关联被发现以来,微生物-肠-脑轴在自闭症的发生和发展中的重要性也日益备受关注。


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1、自闭症患者的营养问题

超过90%的自闭症儿童都会遇到营养相关的问题。挑食是自闭症相关的最常见的营养问题。 有挑食问题的自闭症儿童只喜欢食用特定形状和颜色的食物。这些孩子非常喜欢食用加工食品和垃圾食品,拒绝吃水果、蔬菜和/或蛋白质。这种饮食导致患有自闭症的儿童出现营养问题和/或相关医学问题的风险增加。这种情况可能的有害结果是骨骼生长较弱和维生素/矿物质不足。

导致自闭症患者出现营养问题的病因尚未被了解。虽然与没有自闭症的人相比,自闭症患者的便秘和大便失禁的发生率较高,但是这种情况不是主要由器质性病变所引起的,而是与神经行为相关。各种环境和行为因素可能导致自闭症中出现的营养问题。目前的理论还无法解释自闭症儿童拒绝食用水果和蔬菜,而偏爱加工食品和垃圾食品的原因。

健康肠道菌群的主要功能是帮助分解复杂的植物多糖和其它难以消化的膳食组分,以支持消化和宿主健康。研究表明长期的营养问题是一种为了避免不愉快的营养体验的习得性行为。因此,研究人员推测自闭症患者的肠道菌群出现偏差会导致他们在消化植物性营养时产生不适和疼痛,自闭症患者会通过拒绝食用这类食物而避免痛苦。


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自闭症谱系障碍中的肠道菌群失调、饮食类型和营养问题之间的相关性还需要进一步的解释,但是通过恢复肠道菌群平衡来纠正自闭症患者中出现的焦虑、易怒和社交缺陷等行为,似乎是合乎逻辑的。实际上,已经有研究表明,补充益生菌可以纠正自闭症患者中出现的胃肠道疾病相关的行为问题。

大约三分之一的自闭症儿童患有胃肠道问题,比如胃痛、腹泻和便秘等。一项关注自闭症黏膜免疫以确定胃肠道症状和自闭症之间的关联的研究发现,自闭症患者中18-40%的患者表现出腹胀、胃痛、便秘和腹泻的症状。这些人也表现出二糖酶活性降低,肠道通透性增加和肠道细菌增加。在1513名20-60月龄的儿童中进行的一项研究显示,与没有自闭症的儿童相比,自闭症患者的胃肠胀气、便秘和腹泻的发生率高出6-8倍;此外,自闭症的严重程度和胃肠道症状之间存在强烈的相关性。另一项对2973名自闭症儿童进行的研究发现,其中24%的患者至少存在一种胃肠道问题,这与他们的感觉神经过敏和焦虑有关。在对111名具有中度行为问题,48名具有严重行为问题的自闭症儿童和66名健康儿童的研究中,研究人员试图寻找胃肠道症状与行为问题之间的关联。研究发现,儿童的行为障碍与胃肠道症状、肠道炎症、肠道菌群和肠道通透性无显著相关;然而,具有严重行为障碍的自闭症儿童的肠道上皮细胞损伤比中度行为问题的自闭症儿童和健康儿童要更严重。另一项针对同一问题进行的研究将自闭症儿童的粪便与没有自闭症的健康儿童的粪便进行了比较,并没有发现肠道菌群组成方面的差异;然而,单独检查发现每3名自闭症患者中就有1人表现出肠道菌群异常。

自闭症儿童出现胃肠道问题的原因尚不清楚,有人认为神经系统的发育缺陷可能会导致这种情况。 染色质域解旋酶DNA结合蛋白8 (Chromodomain helicase DNA-binding protein 8,CHD8)基因被认为是自闭症的重要候选基因之一,CHD8基因突变儿童的便秘发生率要明显高于没有CHD8突变的儿童,分别为60%和26%。


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2、动物与人类研究

动物研究

肠道菌群与神经行为疾病相关的第一个证据是基于无菌大鼠的研究提出的。无菌大鼠是通过剖腹产分娩,并饲养在完全无菌的环境中,其所吃的食物和水都是经过杀菌处理的,这些大鼠被剥夺了所有微生物。研究人员试图通过这种方式获得关于肠道菌群如何影响行为的信息。与不含特定病原体的大鼠相比,应激会导致无菌大鼠的应激激素促肾上腺皮质激素和皮质酮水平增加,表现为应激反应过度。给无菌大鼠补充婴儿双歧杆菌,这种过度的应激反应会得以恢复。

每天给怀孕大鼠腹腔注射丙酸(一种细菌代谢产物)或细菌脂多糖,其后代会出现类似自闭症的行为障碍。丙戊酸是一种常用于治疗癫痫和其它神经心理疾病的药物。怀孕期间母亲摄入此药物与后代发生自闭症的风险之间存在关联。结果显示,怀孕母鼠子宫内注射丙戊酸可导致后代出现类似自闭症样的社交行为缺陷和肠道菌群失调。

怀孕期间由母体引发的免疫反应称之为母体免疫激活,给怀孕母鼠腹腔注射聚肌胞苷酸(poly I:C)可以模拟病毒感染,激活母体免疫。研究发现,孕鼠母体免疫激活可以导致后代微生物-肠-脑轴功能严重紊乱,包括肠道菌群改变、肠道通透性增加以及社交障碍、刻板行为和焦虑行为。补充脆弱拟杆菌可以恢复肠漏和肠道菌群,从而减少相关的行为紊乱。

怀孕母鼠孕期高脂饮食也会导致后代幼鼠出现社交行为问题的风险增加,同时对肠道菌群造成负面影响,其中一种叫做罗伊氏乳杆菌的细菌数量显著下降。给这些幼鼠补充罗伊氏乳杆菌可以在一定程度上逆转其社交行为缺陷。


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人类研究

众所周知,胃肠道疾病常见于自闭症患者之中。肠道菌群紊乱将胃肠道系统和中枢神经系统联系在一起。例如,肠道定植破伤风杆菌会增加自闭症的风险和严重强度。

一项在37-208月龄的儿童中进行的研究中,23名患有自闭症,22名是这些患者的健康兄弟姐妹,另有9名无血缘关系的健康对照,研究表明自闭症儿童粪便中萨特氏菌属细菌数量比其他儿童更高,有功能性胃肠道疾病的自闭症患者粪便中的扭链瘤胃球菌数量显著高于没有功能性胃肠道疾病的自闭症患者。一项类似的研究发现,自闭症儿童的粪便菌群中拟杆菌门/硬壁菌门细菌的比例下降;同时,自闭症儿童的脱硫弧菌属细菌数量增加,而且与自闭症的严重程度密切相关。亦有研究发现,自闭症儿童的普氏菌属、粪球菌属和韦荣球菌科细菌较少,鲍氏梭菌数量显著升高。另有研究也发现,在严重自闭症患者粪便中除了发现大量的脱硫弧菌属细菌外,还发现了大量的普通类杆菌(B. vulgatus)。

另一项研究发现,自闭症儿童的粪便中发现了大量的八联球菌属和梭菌属细菌以及别样杆菌属和阿克曼氏菌属细菌,但是真杆菌科和双歧杆菌属细菌明显减少。自闭症患者粪便中乙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸水平更高,但己酸水平降低。


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3、微生物-肠-脑轴功能紊乱导致自闭症

肠道微生物可以产生大量的化学物质,包括5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸、羟基丁酸、胆碱、牛磺酸、琥珀酸、乳酸、肌酸、短链脂肪酸等等,对大脑生化十分重要。已经证明γ-氨基丁酸和5-羟色胺在自闭症的神经发育中发挥关键作用。自闭症患者的5-羟色胺和γ-氨基丁酸水平发生了变化。这两种神经递质都来自氨基酸分解代谢,比如5-羟色胺由色氨酸代谢而来,γ-氨基丁酸由谷氨酸代谢而来。源自肠道的代谢物可能直接或间接地影响大脑神经发育,前提是它们必须穿过血脑屏障。例如,细菌产生的γ-氨基丁酸可以影响肠道神经系统,也可以改变血浆γ-氨基丁酸的浓度;然而,它可能不能穿过健康人的血脑屏障,但是乙酸可以迅速穿过血脑屏障(乙酸是哺乳动物细胞中胆固醇生物合成的底物)。另一方面,一些不受欢迎的化学物质可能在氧化或炎症应激过程中穿过血脑屏障进入大脑。自闭症患者的血脑屏障通透性增加,也就是“脑漏”。

肠道菌群对代谢产物谱和生理参数也有影响。自闭症患者的肠道菌群与没有自闭症的健康同龄人的肠道菌群完全不同。 肠道菌群组成和活性异常是自闭症的一大特征。细菌脂多糖可以引发慢性全身性炎症。由于细菌脂多糖引起的全身性炎症可导致大鼠血脑屏障永久性损伤、通透性增加和行为改变。

大多数自闭症患者都有严重的抗生素摄入史。口服抗生素会破坏肠道内的保护性菌群并导致肠道厌氧菌的增殖。梭菌纲、拟杆菌门和脱硫弧菌属等细菌可能会刺激胃肠道症状和自闭症患者的行为问题。这些细菌也可能产生一些代谢物,可直接导致自闭症的病理发生。例如,破伤风杆菌可以产生强有力的神经毒素——破伤风毒素;破伤风毒素可以通过迷走神经并沿着肠道系统到达大脑,扰乱神经递质的分泌,最终导致自闭症中观察到的各种行为问题。3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酸(HPHPA)是梭菌属细菌特有的代谢产物,会耗尽大脑中的儿茶酚胺,导致自闭症症状。


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短链脂肪酸

短链脂肪酸能够在通过血脑屏障时直接影响大脑活动。粪便中短链脂肪酸的含量受到饮食、转运时间、药物摄入量、细菌数量等因素的影响。有研究发现,自闭症儿童粪便中的短链脂肪酸和氨的含量很高。粪便中丁酸水平的增加与丙戊酸导致的大鼠雄性后代的社交行为紊乱有关。母亲的身体状况也可能影响婴儿的自闭症风险。大鼠研究发现,产前期接触丙酸会导致新生儿和青少年时期严重的社交行为障碍。过量的丙酸可以十分容易地进入血液循环,通过血脑屏障后可以改变大脑内神经递质的分泌和神经活动。

除丙酸以外,肠道中还存在其它短链脂肪酸,比如乙酸和丁酸。所有这些短链脂肪酸都是肠道细菌的主要代谢产物。丙酸天然存在于各种营养物质之中,比如奶酪,并在许多加工食品中被用作防腐剂。丙酸通常是在肠腔中由肠道细菌产生的。丙酸是一种弱的有机酸,可以迅速通过肠道-血液屏障,在肝脏中代谢。虽然适当的丙酸水平有助于恢复胰岛素敏感性、降低胆固醇和降低食物摄入量,但是过高的丙酸水平会对健康和行为产生负面影响。丙酸可以影响神经递质合成、钙流入、脂质代谢、线粒体功能和免疫激活等,这可能会促进自闭症的行为问题和生化变化。


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氨基酸代谢

由于氨基酸代谢在包括神经递质在内的代谢物的生物合成中起着至关重要的作用,因此人们也怀疑氨基酸代谢在自闭症中发挥作用。有研究表明,自闭症患者血液中谷氨酸/谷氨酰胺(Glu:Gln)的比例较高。与健康对照相比,自闭症患者及其家人血浆谷氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、丙氨酸和赖氨酸水平较高,而谷氨酰胺浓度较低。自闭症患者的成纤维细胞中氨基酸转运和随后的神经递质产生发生了改变。成纤维细胞与大脑使用相同的氨基酸转运蛋白,因此成纤维细胞中氨基酸转运的变化也表明了氨基酸血脑屏障转运的改变。一项针对48名自闭症患者和53名同龄健康对照者的研究发现,自闭症患者尿液样本中的甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、组氨酸和谷氨酰氨基酸的水平较低。同一研究也发现自闭症患者的肠道菌群代谢谱和氧化应激标记物的变化。

谷氨酸转化为谷氨酰胺对于避免氨毒性具有重要意义;因此,自闭症患者血液中谷氨酸/谷氨酰胺比例增加是大脑中氨解毒和谷氨酸回路改变的标志,这种情况可能对患者的行为产生影响。氨是由肠道中的水解蛋白的细菌发酵氨基酸所产生的,低纤维和高蛋白的饮食可以引起全身氨的水平增加,进而加重氨的毒性。饮食中的氨基酸的分解代谢要么影响氨基酸的利用率,要么最终产生生物活性成分,例如短链脂肪酸或支链脂肪酸。

血液和尿液中的氨基酸水平受到许多因素的影响,包括摄入食物中氨基酸的吸收、氨基酸和蛋白质的降解、蛋白质的分泌以及蛋白质的排出。氨基酸比例的变化会对需要氨基酸参与的代谢途径产生影响,包括不同神经递质的产生。大多数氨基酸要么是从食物中获得的,要么是体内从头合成的;然而,肠道菌群也可能会影响氨基酸分解代谢或生物合成。此外,β-丙氨酸可以由肠道中的白色念珠菌通过丙酸和氨反应而形成。β-丙氨酸可阻碍肠道细胞对γ-氨基丁酸的摄取。HPHPA是肠道中的一些梭菌属细菌代谢间酪氨酸所产生的,会耗尽大脑中的儿茶酚胺,导致自闭症症状。HPHPA在艰难梭菌感染的患者中可见,并且在精神分裂症患者的急性精神病期间大量增加。婴儿配方食品中使用的胆固醇补充剂可以通过增加赖氨酸和甘氨酸的水平和降低γ-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸,苏氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸的浓度来改变大脑中的氨基酸分布。DHA除了降低牛磺酸的水平和对亮氨酸和异亮氨酸无效以外,也具有类似的作用。自闭症患者的肠道菌群、营养和氨基酸代谢之间的联系还需要更进一步的研究。


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脂代谢

亚油酸和α-亚麻酸是两种必需脂肪酸,它们不能由机体自身合成,必须从食物中获得。这些必需脂肪酸及其衍生物在大脑发育、磷脂生成和细胞膜流动性中发挥关键作用。与花生四烯酸和DHA相比,大脑中的亚油酸和α-亚麻酸浓度较低。DHA是大脑中重要的构成成分,并在细胞信号传导和细胞增殖中发挥作用。花生四烯酸是信号转导和细胞生长所必需的。因此,花生四烯酸和DHA在大脑功能中都发挥关键作用。α-亚麻酸和亚油酸通过磷脂酶转化为类花生酸。类花生酸被认为可以激活免疫细胞和启动血小板聚集。相反,DHA和EPA可以转化为抗炎症的消散素和保护素,具有抗炎症和促消散的作用。一些饮食干预研究表明,补充ω-3和ω-6脂肪酸可以恢复自闭症患者的症状。给13例自闭症患者补充花生四烯酸和DHA,其社交行为得到改善。补充α-亚麻酸可以改变肝脏、脂肪组织和大脑中的脂肪酸分布;而同时补充短双歧杆菌和α-亚麻酸,脂肪酸分布的改变更大。与仅补充α-亚麻酸的小鼠相比,同时补充α-亚麻酸和益生菌的小鼠大脑中DHA更高。另外的研究也发现益生菌能够改变大脑中的脂肪酸分布。

神经系统疾病以及大脑发育和退行性疾病中可以看到磷脂代谢异常、脂肪酸不足或血脂异常,比如自闭症、抑郁症和精神分裂症。有人认为胆固醇代谢异常和磷脂代谢异常都在自闭症的发病中发挥着作用。自闭症患者血液中磷脂酶A2水平更高,细胞膜中的花生四烯酸减少,而ω-3/ω-6脂肪酸的比例可能更高。

脑源性神经营养因子(BDNF)通过改变神经递质的分泌来促进突触传递。BDNF在自闭症患者中减少。补充益生菌对动物行为的改善与海马和杏仁核中的BDNF变化有关。然而,并不是所有的益生菌研究均得到相同的结果。大鼠研究发现富含益生元纤维的饮食可以增加大脑中的BDNF水平。益生菌对BDNF的上调作用可以影响大脑中的脂肪生成,促进突触囊泡的形成,从而可能改善自闭症患者的大脑功能。


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肠道入手治疗自闭症

鉴于肠道菌群与自闭症之间的联系,调节肠道菌群或许是缓解自闭症症状的一个强有力的手段。

1、减少特定肠道细菌的治疗方法

抗生素

一些研究表明,自闭症患者在确诊之前为了对抗复发性感染,有更高的抗生素使用史;而其它研究表明,母亲孕期使用抗生素与孩子自闭症风险增加有关。有人甚至提出,在生命早期使用特定抗生素可能会增加自闭症风险,生命早期使用抗生素会促进免疫系统受损和肠道菌群失调的恶性循环。

然而,万古霉素和甲硝唑是临床实践和科学研究中用于针对特定的肠道细菌以缓解自闭症症状的两种抗生素。万古霉素主要针对革兰氏阳性细菌,包括革兰氏阳性的厌氧菌,比如梭菌属细菌,而且被认为是一种具有良好的安全性的口服类药物,因为在正常的生理情况下,万古霉素是不能被胃肠道所吸收的。甲硝唑也针对类似的肠道细菌,但是由于它能够被吸收而可能对全身产生不良影响,被认为安全性较差。


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给11名具有胃肠道症状的自闭症儿童服用万古霉素8周,其中8名患者的自闭症症状得到了暂时的缓解。对万古霉素的治疗反应可能部分或全部与短链脂肪酸发酵产物过量产生引起的线粒体功能紊乱有关,例如肠道细菌产生的丙酸。同时,对万古霉素的治疗反应也可能与对特定肠道细菌的异常免疫反应或异常的肠道上皮屏障功能有关。

值得注意的是,耐万古霉素的肠球菌是一个非常严重的健康问题,所以应该避免万古霉素的过度使用。

一些不是特异性的针对梭菌属细菌的抗生素被用于治疗链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病、儿童急性发作神经精神综合征或慢性莱姆病患者的自闭症症状。这些抗生素对链球菌和包柔氏螺旋体等致病菌十分有效,但是也可以破坏健康的肠道细菌,导致菌群失调。抗生素对人类宿主细胞也有直接影响。一些人推测,常见的抗生素,比如氨基糖苷类抗生素,可能通过破坏聚合酶的功能,要么引发自闭症症状,要么改善自闭症症状。同样,长期使用β-内酰胺类抗生素治疗儿童感染可能会损害肠道和肾脏的肉碱转运,从而可能加重肉碱缺乏并导致线粒体功能障碍。

考虑到抗生素耐药性的公共卫生问题以及抗生素误用和滥用带来的健康风险,使用抗生素治疗应该小心谨慎。


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抗真菌药物

尽管关于自闭症儿童真菌过度生长的证据不足,但是少数研究表明假丝酵母属在自闭症患者肠道中要比正常人高出不止两倍,表明肠道真菌生态失调可能也会影响自闭症。抗真菌药物也已经应用到自闭症治疗的临床实践中。一项调查发现,使用福康唑或制霉菌素进行抗真菌治疗通常是有益的,而且很少会使症状恶化。值得注意的是,抗真菌治疗具有一些已知的毒性,为了安全起见,可能需要跟踪肝转氨酶。

★警告:一些改变肠道菌群的特定组成和多样性的方法已经被用于自闭症患者的治疗。但是,这些治疗方法改善自闭症症状的有效性证据仍然非常有限。此外,抗生素耐药性也是世界各国的一个主要健康问题,无论是对患者还是对医院和普通民众,长期和重复使用这些药物进行治疗的安全性问题值得考虑。抗生素或抗真菌治疗本身也可能存在显著的后续效应,需要长期观察,避免治疗带来的长远影响。

2、替代肠道菌群组成的治疗方法

益生菌

益生菌是指摄入一定数量能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物。益生菌一方面通过改变宿主的免疫力和恢复正常的肠道共生菌对肠道产生积极影响,另一方面通过抑制病原菌、稳定肠道黏膜屏障、从而降低有害细菌代谢产物的吸收,因为它可以刺激了黏液的产生并促进抗氧化物的合成。

益生菌也被广泛应用于自闭症的治疗研究,对自闭症动物模型的研究结果也越来越令人兴奋。具体来说,对怀孕母鼠进行特殊的免疫刺激,它们产下的幼鼠会表现出类似于自闭症的行为和代谢特征以及肠道菌群的改变;给这些动物补充一种从人类肠道中分离的脆弱拟杆菌可以改善肠道菌群、代谢和行为异常。同时,脆弱拟杆菌还可恢复母体免疫应激引起的肠道屏障完整性的破坏。

孕妇妊娠期肥胖也会增加后代的神经发育障碍,包括自闭症。怀孕母鼠孕期高脂饮食会对后代幼鼠肠道菌群造成负面影响,一种叫做罗伊氏乳杆菌的细菌数量下降了9倍多;同时,这些幼鼠也会表现出社交行为问题,比如花更少的时间与同伴交往,不主动发起互动等等。给这些幼鼠补充罗伊氏乳杆菌可以在一定程度上逆转其社交行为缺陷。罗伊氏乳杆菌可以促进催产素的产生,而催产素在社交行为中发挥着关键性作用,而且与人类自闭症相关。


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埃及的一项前瞻性开放标签临床研究发现,益生菌对于自闭症患者的行为和胃肠道症状具有有益作用。益生菌干预三个月后,自闭症儿童的表达/语言沟通能力、社交能力、感知/认知能力和健康/生理/行为得到明显改善,同时患者的便秘、大便性状、胀气和腹痛症状也得到明显改善。

另外的研究显示,19名自闭症儿童接受益生菌治疗后,拟杆菌门/厚壁菌门的比例以及脱硫弧菌属和双歧杆菌属细菌数量得以恢复;给尿液中D-阿糖醇占D-/L-阿糖醇总量的比例高的自闭症儿童服用益生菌后,有关的代谢紊乱问题得到缓解,儿童的行为表现也有所改善。口服益生菌也成功地用于治疗胃肠道问题。有研究表明,口服植物乳杆菌显著增加了肠球菌的数量,降低了梭菌簇XIVa的数量;植物乳杆菌也可以进一步纠正自闭症患者的粪便稠度和行为障碍。

尽管益生菌的作用机制尚不清楚,但是研究表明益生菌可作用于神经递质以及微生物-肠-脑轴的神经免疫反应。研究表明,85名患有自闭症的儿童在使用益生菌后,作为炎症和氧化应激指标的髓过氧化物酶浓度降低。其它与自闭症无关的研究也表明,一些益生菌菌株可以影响免疫系统以及代谢异常,比如氧化还原失衡。这些结果都表明,益生菌是一种很有潜力的治疗自闭症谱系障碍的方法。


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粪菌移植

粪菌移植是将来自供体的粪便菌群移植给受体,试图用健康的肠道菌群来替代不健康的肠道菌群的一种干预手段。粪菌移植对于复发性难辨梭菌感染的治疗非常有效,有效率可达92%。粪菌移植在许多与肠道菌群破坏有关的疾病治疗中的应用也越来越受关注,包括炎症性肠病、肠易激综合征和慢性便秘等胃肠道疾病以及自身免疫性疾病、慢性疲劳综合征和肥胖等非胃肠道疾病。

因为自闭症患者往往存在严重的肠道菌群失调,因此越来越多的研究人员也开始将粪菌移植应用于自闭症的治疗。2018年7月10日,美国亚利桑那州立大学的研究人员在威斯康星大学举行的第七届有益微生物会议(7th Conference on Beneficial Microbes)上报告了他们为期两年的试验结果。首先,自闭症孩子被给予抗生素来杀死他们肠道中的所有细菌;接下来,研究人员从具有健康肠道菌群的人的粪便中分离出细菌;然后,给每位患者移植接受这些粪便细菌进行治疗。细菌以灌肠或口服的方式进行递送。目标是让来自健康人的肠道细菌在自闭症患者的肠道中生长。那些新来的细菌可以帮助患者更好地消化食物,它们也会帮助完成许多其它工作。而且,任何残留在肠道内的不健康细菌都可能被新移植的细菌挤出来。在治疗结束后的两个月内,大多数孩子报告的胃肠道问题减少,腹泻、便秘、胃痛和消化不良问题明显较少;同时,自闭症相关的行为也有所改善。后续的追踪研究表明,这些益处可以持续至少两年。

但是,粪菌移植的安全性评估也是非常重要的。例如,有研究发现,将肥胖供体的粪菌移植用于治疗复发性艰难梭菌感染导致受体出现了肥胖。因此,对于粪菌移植供体的选择应该非常小心谨慎。


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寄生虫

越来越多的研究表明,在过去的一个世纪里,环境的变化导致了免疫疾病的增加。一个重大的变化是,由于室内管道、水处理设施和现代食品加工设施等先进技术的广泛使用,除了肠道细菌以外,生活在我们肠道内的真核多细胞生物(比如寄生虫)的数量也降低了,我们接触它们的机会也大大减少了,然而这一变化却没有被充分意识到。我们的免疫系统已经进化适应了数千年,以保护我们的身体免受这些肠道生物的侵害。这些复杂的多细胞生物的突然减少或消失可能破坏了免疫系统的稳定,导致免疫系统对环境刺激的反应增强,在某些情况下,还可能增强对身体本身的反应。为了对抗这种免疫系统的不稳定,有研究人员研究了用寄生虫进行治疗的方法,比如猪鞭虫(Trichuris suis),它可以刺激肠道免疫系统,但不能在肠道内长期停留。

也有研究人员试图将这种疗法引入到自闭症的治疗当中。2013年12月,在美国加利福尼亚州举行的美国神经病学协会年会上,美国科学家发表学术报告,提出感染寄生虫可用于治疗自闭症。受试者被要求每两周服用2500颗药用寄生蛔虫及猪鞭虫的虫卵,结果显示,可以缓解成人及儿童自闭症患者的病情,提高患者的社会适应能力。值得注意的是,这并不意味着这种寄生虫疗法能够适用于所有自闭症患者,还需要更进一步的试验研究。


世界自闭症日:从肠道出发,治疗自闭症

未经加工的食物和发酵食品

某些天然的、未经加工的食物已经成为一种流行的自闭症治疗方法。发酵食品和生鲜奶含有天然细菌和益生元,可以以多种方式影响肠道菌群,至少在理论上是如此。一些有意思的研究初步表明,骆驼奶对患有自闭症的儿童有一些好处。一项案例研究声称,食用生鲜骆驼奶对自闭症症状有所改善。一项双盲安慰剂对照研究表明,为期2周的生鲜骆驼奶或煮沸过的骆驼奶的摄入可以显著改善自闭症患者的氧化应激相关生化指标,包括谷胱甘肽、超氧化物歧化酶以及髓过氧物酶,同时可以改善患者的自闭症症状;然而,牛奶并没有表现出类似的改善。煮沸过的骆驼奶和生鲜骆驼奶的效果相似,这表明骆驼奶的效果并不只是像一些人认为的那样是由其中的活细菌引起的。另一项双盲安慰剂对照研究发现,生鲜骆驼奶和煮沸过的骆驼奶都能改善自闭症患者血清中胸腺和活化调节趋化因子的水平,但是只有生鲜骆驼奶能够改善自闭症的症状。

因为牛奶被认为可以刺激自闭症患者的免疫功能并可能增加氧化应激,因此,在这些研究中使用牛奶作为对照可能并不能很好的回答我们在研究中看到的效果是由于骆驼奶中特定成分的作用还是由于缺乏牛奶成分的结果。确实,无牛奶的饮食,包括无酪蛋白饮食,被认为对自闭症儿童是有益的。牛乳制品可以刺激自闭症患者叶酸受体α自身抗体的产生。这种自身抗体可以结合叶酸受体α,阻止叶酸进入大脑,导致大脑中叶酸浓度降低,影响中枢神经系统的发育。

许多发酵食品也具有一些积极的作用,但是目前关于使用发酵食品治疗自闭症的科学证据仍十分缺乏。也许这种疗法对于某些自闭症患者是有益的,但是还需要进一步的研究。如果有用,这也许与发酵食品中含有的细菌以及它们对肠道菌群的调节作用有关。


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3、可能改变肠道环境的治疗方法

饮食治疗

对自闭症患者的特定饮食干预并不罕见。饮食导致的肠道菌群的变化可能会影响血清代谢产物并改变宿主的大脑活动。有初步证据表明,其中一些饮食对于自闭症是有益的。

自闭症患者不能将麸质和酪蛋白完全代谢成小肽。由于肠漏,它们进入血液,穿过血脑屏障,并与阿片样受体结合。这种影响可能最终导致典型的自闭症行为。不含麸质和酪蛋白的饮食将含有麸质的产品和乳制品完全排除在外。一些研究表明,自闭症儿童接受不含麸质和酪蛋白的饮食,这些儿童的多动和日常生活技能可以得到改善。

特定碳水化合物饮食是用于治疗自闭症谱系障碍的另一种饮食。这种饮食建议从特定的蔬菜和蜂蜜中摄取单糖;同时也限制复杂碳水化合物的摄入。因为,多糖的消化持续时间长于单糖的消化,在病原性肠道细菌增殖的情况下,营养残留物可能导致吸收不良。该饮食的目的是恢复吸收不良症状并避免病原性肠道细菌的生长。


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生酮饮食被用于治疗癫痫。2-3岁的自闭症儿童中癫痫的发生率约占为三分之一。由于自闭症患者中癫痫的发生率很高,因此生酮饮食也可能对神经系统疾病产生积极影响。

在胃肠道系统功能障碍中,草酸盐等物质可能会破坏儿童的神经发育,并可能导致神经系统异常。自闭症患者中进行的一项研究表明,血浆草酸盐浓度比正常值高3倍,尿液草酸盐浓度高2.5倍。这也是为什么有人认为血液和尿液中较高的草酸盐浓度可能是自闭症的发病机制之一。因此,有人建议通过低草酸盐饮食限制每日草酸盐摄入量,并为患者提供营养补充。

值得注意的是,自闭症具有很大的异质性,不同个体的临床表现和病理学都存在很大差异,我们不可能对所有患者采用同样的饮食建议,还需要视具体情况而定。


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消化酶

自闭症患者的一些肠道消化酶通常存在缺陷,特别是那些负责消化碳水化合物的酶。在这种情况下,在小肠中未被消化的碳水化合物被运输到大肠,并且可以刺激细菌发酵。因此,给自闭症患者补充某些消化酶可能是有用的。

然而,使用消化酶的临床研究的结果并不一致。在一项开放标签临床研究中,46名自闭症患者每日三餐都补充消化酶(包括麸质蛋白酶(Caso-Glutenase)、菠萝蛋白酶、乳糖酶和植酸酶等)以及半乳糖,22名完成研究的患者的自闭症症状有明显改善。然而,另一项双盲安慰剂对照临床研究中,43名自闭症儿童每日仅一餐补充包含肽酶和蛋白酶的消化酶,对自闭症症状并没有明显改善。

虽然,与开放标签研究相比,双盲安慰剂对照试验设计是临床研究的金标准,但是两项研究在设计细节上也存在很大差异,比如开放标签研究使用的是能够消化蛋白质和碳水化合物的消化酶混合物,而且每日三餐都补充,而双盲安慰剂对照试验只使用了消化蛋白质的消化酶,且每日仅一餐补充。所以我们不能简单的以双盲安慰剂对照试验的结果作为金标准,认为消化酶对自闭症患者无用。这是一个非常有意思的值得更多关注的领域,还需要进一步的临床研究。


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维生素

肠道细菌可以帮助合成大量人体所需的维生素,也可以帮助提高维生素的生物利用率。维生素缺乏可以改变肠道菌群的组成,而肠道菌群组成反过来也可以改变机体对特定维生素和矿物质的需求。

例如,乳球菌属细菌与叶酸生物合成有关。生物素和维生素B12是丙酸分解所必须的辅因子。饮食中缺乏这些维生素可能会损害丙酸的代谢,并可能导致自闭症相关的线粒体功能障碍。一项研究分析了自闭症儿童的所有维生素水平,发现他们的生物素水平远远低于健康同龄人。生物素是一种由肠道微生物合成的维生素。一项补充维生素和矿物质的后续治疗研究发现,最初较低的生物素或维生素K(也是有肠道细菌大量合成)水平与治疗后的改善程度高度相关。

总的来说,这表明自闭症患者肠道中合成生物素的肠道细菌数量可能较低,他们可能可以通过补充生物素而获益。值得注意的是,肠道细菌与维生素需求和生物利用率之间的相互作用是极其复杂的,还需要进一步研究。

如厕训练

许多自闭症儿童在如厕方面有困难,他们可能会克制排便,导致功能性便秘的发生。排便异常也会导致肠道菌群及其代谢产物的改变。反过来,肠道菌群的改变又可能进一步导致便秘和如厕困难。所以应该注意对自闭症患者的如厕训练。


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总结

肠道微生物群对宿主的健康和疾病都有影响。肠道菌群及其代谢产物通过各种机制影响大脑功能。一些关键营养物质的吸收和代谢、正常肠道发育、神经行为模式和免疫功能都依赖于肠道菌群。肠道细菌的多样性和数量直接影响宿主的健康。这些变化可以通过影响代谢特征、毒力因子、免疫应答和神经功能等方式来改变其它反应。

自闭症患者中经常可见胃肠道问题和肠道菌群失衡。越来越多的临床和基础科学证据表明,肠道微生物通过表观遗传机制影响免疫和代谢功能并调节基因表达,这可能引发和加重自闭症的症状。肠道菌群及其代谢产物在正常的大脑和行为发育中发挥着重要作用,而这些因素在自闭症患者身上都发生了改变。因此,肠道菌群的改变可能通过影响大脑功能和行为以及调节自闭症相关基因的表达,导致自闭症相关的症状。从肠道出发,恢复和维持健康的肠道菌群,恢复微生物-肠-脑轴平衡可能对自闭症具有积极的补救作用。

今年,世界自闭症日的主题是“消除误区、倡导全纳”。因为误区,有人认为自闭症儿童是天才,不需要特殊支持;因为误区,自闭症儿童被拒绝入学;因为误区,自闭症家长被逼上绝路;因为误区,小区业主拒绝自闭症家庭入住……这些悲剧时有发生!对自闭症患者的误区如此之多,不但成为文明社会的不和谐杂音,而且人为加大自闭症群体融入社会的障碍。自闭症患者的核心症状是社会交流障碍、行为和兴趣刻板狭窄,他们最大的障碍就是融入社会,而公众的误区使他们融入社会难上加难。自闭症患者需要一个全纳的社会,需要社会工作者的服务支持,需要家庭成员的温暖陪伴和心理支持,需要每一个社区成员和社会人士的微笑与鼓励。感谢你,2019,有你,我们不孤独!

[ 编辑:jixuyixue ]

关键词:自闭症,遗传,睡眠,叶酸,癫痫

自闭症谱系障碍是一种神经发育性疾病,发病年龄通常在3岁之前,以社会交往和沟通障碍为特征,同时包括兴趣狭窄和重复刻板行为。

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