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揭开唐氏综合征的神秘面纱

文章热度: ★★ |来源:蝌蚪五线谱 |
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唐氏综合征是最常见的遗传性智能障碍疾病,在我国的发病率约为1/750。患者的主要特征是严重的智力低下、独特的面部和身体畸形,50%的人还会合并有先天性心脏病、消化道畸形等问题。

揭开唐氏综合征的神秘面纱

唐氏综合征患儿(ccrinfo.org)

目前唐氏综合征没有有效的治疗方法,只能通过照护和教育来尽可能地改善患者的生活品质,这往往需要巨大的经济投入。早在2004年,复旦大学的调查就已经显示,每一位新发唐氏病例将会带来39万元的经济负担。

唐氏综合征有一个别称,叫做“21三体综合症”。这个名字点明了这个疾病的病因:患者第21号染色体共有三条,而正常人都只有两条。在遗传学上,唐氏综合征患者的父母基因通常是正常的,多出来的那条染色体只是精子或卵细胞形成时不走运出现的。

说起来如此简单明了,人们却花了近一百年的时间,才解开了它的神秘面纱……

最初的“蒙古白痴”

对于唐氏综合征患者最早的描述,公认源自于一位姓“唐(Down)”的英国医生约翰·朗顿·唐(John Langdon Down)。他在1866年发表论文《白痴的种族分类观察》,试图根据种族特征来对智力障碍者进行分类。具体地说,他将所有智力障碍者按照外貌表现划分为四种,分别是蒙古种、埃塞俄比亚种(厚嘴唇、下巴后缩、毛茸茸的头发)、马来种(黑色软发,上颚突出)以及美洲大陆种(额头缩短、眼睛深陷)。

揭开唐氏综合征的神秘面纱

英国医生约翰·朗顿·唐

他所描述的“蒙古白痴”就是唐氏综合征患者。他对唐氏综合征患者外貌的描述从某种程度上说极为精确:头发棕色、直而稀疏,像蒙古人一样;脸部平坦宽阔,脸很圆,眼睛上挑,眼距很宽,舌头又厚又粗糙,鼻子很小。然而,由于时代的局限,这篇文章中充斥着种族主义和陈旧的偏见,而且唐医生还毫无依据地将唐氏综合征归咎于“堕落的父母”,认为这种病是因为父母患肺结核、传染给孩子后才引起的。

揭开唐氏综合征的神秘面纱

唐医生拍摄的唐氏综合征患者(Wikipedia)

在1866年,还发生了另一件大事:被称为“现代遗传学之父”的孟德尔出版了自己关于豌豆遗传规律的著作。不幸的是,当时人们根本就缺乏“遗传”这种概念,他的研究没有受到重视,而唐氏综合征的病因也继续掩映在黑暗中。

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孟德尔(Wikipedia)

找出罪魁禍首

1923年,终于有一位荷兰的科学家认为,唐氏综合征是一种先天造成的疾病。他的依据很简单:病例调查显示,在同卵双胞胎中,常常是两人都会患唐氏综合征;而如果是异卵双胞胎,那么往往只有一个人会患病。因此,他认为,唐氏综合征不太可能是怀孕时期胚胎受到外界影响导致的,应该与遗传物质有关。

他的想法极为正确,并让很多人开始怀疑唐氏综合征是不是染色体的问题。然而这些猜想也太超前了——直到33年后,1956年,瑞典隆德大学的生物学家们才在显微镜下数清楚了人类染色体的正常数量:46条。两年后的1958年,法国科学家勒琼(Jerome Lejeune)首次在公众面前展示了唐氏综合征患儿的核型照片,照片中清晰地表明了第47条染色体的存在。

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晚年的勒琼在绘制染色体核型图(lejeunefoundation.org)

21号还是22号?

勒琼的发现很快引起了热烈的关注,各国的科学家纷纷证实了这个结果。1961年,《柳叶刀》的编辑第一次使用了“唐氏综合征”这个名字,彻底抛弃了过去带有歧视意味的“蒙古白痴”。这一发现也开辟了现代遗传学研究的新领域,为新的学科“细胞遗传学”奠定了基础。不过这个划时代的发现背后也有个乌龙的小插曲:事实上,虽然勒琼将唐氏综合征命名为“21号三体综合症”,但其实他当时认错了染色体,多出来的那条其实是第22号染色体。

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唐氏综合征患者的第21号染色体多了一条(Wikipedia)

人类有23对染色体,最后一对是决定性别的“性染色体”,前面22对都是“常染色体”,而常染色体的编号是按照长短大小来的。最长的是1号染色体,而最短最小的是22号染色体。正是因为22号染色体最小,所以唐氏综合征的患者相对来说畸形没那么严重,才能够不胎死腹中、顺利地出生在这个世界上。相反地,这个世界上不可能出现1号三体综合症患者,因为1号染色体携带的基因太多,会造成更多致命的缺陷,胎儿是不可能存活的。

虽然勒琼数错了,但为了保持21三体综合症这个名称不变,后来科学界就索性将21号和22号染色体掉换了一下。

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电子显微镜下的人类染色体(Wikipedia)

勒琼是个小偷吗?

勒琼的履历非常漂亮。1958年的时候他才32岁,可以说是年轻有为,之后他继续在遗传学领域工作,还发现了其他几种与染色体异常有关的疾病,获得了各种荣誉。1993年11月,勒琼被诊断出患有肺癌,1994年4月,他因病逝世,享年67岁。

他过去唯一受人争议的地方恐怕在于他的宗教信仰:作为一个虔诚的基督徒,勒琼明确反对堕胎,就算孕妇在产检中查出了21三体综合症也不行。这是一个很不受科学界欢迎的观点。在发表了自己的反堕胎言论后,他这样写道:“今天,我失去了我的诺贝尔医学奖。”

但是2009年,一篇横空出世的文章改变了人们对他的看法。这篇文章是当年勒琼的同事、已经83岁的法国女医生玛尔特·戈蒂耶(Martha Gautier)写的,她回忆了当年发现21三体的始末。1958年,曾经在美国进修过细胞培养技术的戈蒂耶开始尝试着观察唐氏综合征患儿的染色体数量。她用低渗透液令细胞膜破裂、染色体外露,而染色体形态保持不变。就这样,她成功地在显微镜下数出了47条染色体。

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年迈的戈蒂耶(NewsBeezer)

然而,由于她所在的实验室没有可以配合着显微镜拍摄的设备,她委托法国科学研究中心(CNRS)的一个实习生帮她把载玻片带到另一个实验室去拍照。这个实习生就是勒琼。勒琼帮她拍了照后,却没有把载玻片还回来,而是将实验结果归为己有。

在勒琼1959年发表的文章中,第一作者是他自己,戈蒂耶只是第二作者,而且还把戈蒂耶的姓氏拼写错了。在意识到自己被欺骗后,戈蒂耶放弃了21三体综合症的研究,转而去研究儿童心脏病了。直到2009年,半个世纪后,退休已久的她才将这件事公诸于世。勒琼早已逝世,谁是谁非无法当面对质;但由于戈蒂耶拥有更多实验证据,所以如今科学界倾向于相信她的话。2014年,戈蒂耶获得了法国人勒遗传学联合会的大奖,这桩半个多世纪的纷争,总算是尘埃落定。

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参考资料:

1. Neri, G. and Opitz, J. M. (2009), Down syndrome: Comments and reflections on the 50th anniversary of Lejeune's discovery. Am. J. Med. Genet., 149A: 2647-2654. doi:10.1002/ajmg.a.33138

2. Johan Van Robays. John Langdon Down (1828 – 1896). ObGyn 2016

3. Gautier, Marthe; Harper, Peter S. Fiftieth anniversary of trisomy 21: returning to a discovery. Human Genetics. 2009, 126 (2): 317–324.

4. Casassus, Barbara (2014). "Down's syndrome discovery dispute resurfaces in France. Debate flares over who discovered extra chromosome that causes the disease". Nature News. Feb 11, 2014. doi:10.1038/nature.2014.14690

作者:胖瓜

[ 编辑:jixuyixue ]

关键词:唐氏综合症,遗传,孟德尔,三体,维基百科

唐氏综合征是最常见的遗传性智能障碍疾病,在我国的发病率约为1/750。患者的主要特征是严重的智力低下、独特的面部和身体畸形,50%的人还会合并有先天性心脏病、消化道畸形等问题。

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